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遗传性耳聋研究进展和耳聋基因诊断的临床应用总结
作者:未知 日期:2021年09月09日 来源:互联网   录入:admin05

 人类基因组计划的完成促进了遗传学与耳科学的紧密联合,在中国针对母系遗传药物性致聋家庭的研究发现线粒体基因A1555G突变是导致药物致聋易感性的遗传基础,是首次报道的中国人致聋基因突变,中国学者在国际上首次报道的mtDNA C1494T突变,证实了A1555GC1494T引起线粒体基因二级结构变化使与氨基糖甙类抗生素的结合位点暴露而致病的机理。在常染色体显性遗传耳聋的研究中,在夏家辉教授1998年成功克隆GJB3耳聋基因的之后,一组中国人遗传性耳聋基因座位被定位,包括常染色体显性遗传性耳聋DFNA4基因座位、X-连锁隐性遗传性耳聋AUNX1基因座位以及在国际上首次报道的Y-连锁遗传性耳聋-DFNY1基因座。一系列的基础研究表明中国人耳聋的遗传学因素非常强烈,耳聋基因诊断的临床应用已成为实际和迫切的要求。解放军总医院聋病分子诊断中心于2003年成立,其目标就是系统地将耳聋遗传学的研究成果应用于临床实践,建立常规可行的耳聋基因诊断方法,以指导耳聋的诊断、治疗和预防。

      耳聋基因诊断的临床转化和应用需要有确实的全国性分子流行病学数据作为理论基础和指导。在黑龙江、吉林、河北、北京、山西、河南、内蒙古、安徽、福建、广西、广东等地1244例聋哑人群的基因筛查中,发现GJB2 235delC纯合突变101例,GJB2 235delC杂合突变120例,GJB2 235 delC相关耳聋的总体比例为17.8%,各地区GJB2 235 delC相关耳聋的发病比例各地区均不相同,从最低的广西柳州6.5%到内蒙赤峰25%,反映GJB2 235delC是中国人非常常见的致聋突变,不同地区和人群中存在差异。另在局部地区的研究中发现GJB2 235 delC杂合突变同样有很好的诊断意义;在同样病例群中,发现散发的线粒体基因A1555G突变37例(不包括同家族内的成员),发现比例为2.97%,此突变的发现提示因耳毒性药物使用而致聋的通路。在门诊诊治的40例大前庭水管患者群中发现SLC26A4突变37例,突变发现率92.5%,利用基因诊断手段在另一组病人群中发现大前庭水管综合征患者20例,反映基因检测在一定程度可以替代常规检查方法。分子流行病学结果揭示了常见耳聋突变的发生频率,为临床耳聋基因诊断的方法和策略选择提供了理论基础。

      流行病学数据支持在全国范围进行耳聋的遗传学分析研究和应用基因诊断技术揭示耳聋发病的准确病因。耳聋基因诊断实验室的结构和人员设置应等同于标准的遗传病实验室,在初期的运行模式以建立中心实验室,利用网络辐射功能为所覆盖的整个区域服务为主。

      解放军总医院聋病分子诊断中心自建立以来至今两年,已进行了超过1500例的耳聋基因诊断实践,明确耳聋分子病因学的病例数超过400例,除常见的GJB2PDS常见基因突变和线粒体DNA A1555G突变,还发现一系列导致综合征和非综合征耳聋的基因变异。通过培训、遗传学知识普及和媒体推广,形成了遍及全国的转诊网络,实现了当地标本采集、邮政或快递方式寄送标本,在中心进行标本处理、检测分析、报告结果的远程诊断模式,并通过电话、电邮进行遗传咨询和指导。

      耳聋基因诊断结果对耳聋的预防、治疗、辅助诊断的具有较好的指导意义,如明确诊断的线粒体DNA A1555G突变提示先证者及其所有母系家族成员均对氨基糖甙类药物极度敏感,均应绝对禁止应用氨基糖甙类药物以避免,我们对4A1555G突变携带家庭的调查显示,一个携带者的发现平均可以保护19个家族内正常听力的母系亲属。另简便实用的试剂盒新技术使得A1555G突变的发现方式由传统的对典型母系耳聋家系的分析转变为通过筛查方式发现无家族史的散发病例,在我们近一年发现40A1555G突变阳性病例多数没有典型得母系遗传特征,突变的发现对每一个患者的全部母系家庭成员有明确的用药指导和耳聋预防作用。GJB2突变提示耳聋为非综合征性耳聋,其听神经功能保持正常,故此类患者的电子耳蜗移植的效果要好于非GJB2相关的耳聋。SLC26A4在中国人大前庭水管患者中的高发现率以及存在突变热点,使得SLC26A的基因检测有可能成为高分辨颞骨CT的替代检查而首先确定诊断,通过筛查方式发现的大前庭水管患者可以通过严密的生活保护而保存实用听力。

      耳聋的基因诊断是有针对性遗传咨询的必要条件,基于明确耳聋基因诊断的遗传咨询有如下特点:

      a. 获得明确基因诊断的患者可以获知准确的致病原因、预后并可精确计算出再生育的发病风险。
      b. 对于PDS突变或mtDNA A1555G突变携带者可以进行预防耳聋恶化的行为和医疗指导。
      c. 在家族内(包括有血缘关系的亲属)引入生育前检测和产前诊断,避免耳聋患儿的再次出生。
      d. 常规耳聋基因诊断阴性的耳聋家庭的耳聋遗传风险大幅度降低。我们已进行了一系列针对聋病的产前诊断,分别进行了GJB2PDS基因突变携带父母的产前诊断和生育指导,准确地预测了胎儿的听力状况。

      耳聋的临床基因诊断,随着技术的快速进步、成本的降低、医师遗传学知识的丰富、民众的健康意识和预防医学知识的提高和普及,将广泛地应用于耳聋病因学检查和预防性筛查中,其结果可以指导生育、指导特殊个体如大前庭水管患者的自我保护方法,避免在敏感个体应用耳毒性药物。从而降低聋儿患者的出生率、避免后天性耳聋的发生。

耳聋基因诊断要在怀孕前进行,夫妻两人同时进行检查。如果两人都是基因突变的携带者,那么在怀孕后10周可作产前诊断以避免生育聋儿。

要生个听力健康的宝宝最好是在怀孕前或怀孕早期父母双方均做一个基因检测,可以排除大部分遗传性耳聋的可能性


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