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突发性聋激素治疗用药途径研究进展
作者:杨婷 王冰 张文 刘晖 日期:2021年11月24日 来源:中华耳科学杂志, 2021年19卷4期   录入:admin

突发性聋(sudden hearing loss, SHL)是指72 小时内发生的,原因不明的感音神经性听力损失。SHL 发病确切潜在的机制仍不清楚,所以主张早期干预和治疗。若未及时发现和处理,可能会导致持续性的听力损失,严重影响患者的生活质量。美国和中国突聋指南均将糖皮质激素作为SHL 的首选治疗用药[1-3]。而临床激素治疗效果与剂量、给药时间、频率及给药途径密切相关[1]。但至今对激素使用的最佳途径也未达成共识。本文主要对激素治疗SHL 用药途径研究进展进行综述。

1 全身激素治疗

1980 年Wilson 发表双盲对照试验证明了类固醇激素可以有效改善SHL 患者听力后,激素成为治疗SHL 一线药物,以口服和静脉的全身给药方式为主[4]。但长期的全身激素治疗会产生较多副作用。最常见的不良反应是体重增加及血糖升高,此外还会造成高血压及感染易感性增加等。鉴于其对血糖及血压的影响,全身激素治疗禁用于患有糖尿病、消化道溃疡及孕妇等人群[3] 。并且由于药物要通过血-迷路屏障,仅有少部分药物可以送达内耳发挥作用,一定程度上减少了药物的作用效率。总之,全身激素给药是一种无创的途径,但同时却会造成许多靶外效应,药物到达内耳的浓度也较低。近些年,学者们也在寻找能克服全身激素给药缺点和不足的用药途径。

2 局部给药

为了达到更好的疗效并减少不良反应的产生,通过局部药物输送至内耳成为学者们研究的热点问题。目前局部给药有以下几种途径:

2.1 经鼓室给药

经鼓室给药的原理是直接将药物递送入中耳,利用中耳作为药物储库,药物通过圆窗膜(RWM)渗透入耳蜗鼓阶外淋巴液中,再扩散至整个内耳间隙[5]。RWM 既被认为是鼓室给药的主要通道,同时也是向内耳传递药物的屏障。经鼓室给药最早由Silverstein等人在1957 年提出,他成功应用鼓室内注射链霉素治疗梅尼埃病。此后,Philip 证明了与全身激素给药相比经鼓室给药在内耳外淋巴液中测量出更高的药物浓度,同时血浆内药物浓度却更低[6]。近年来鼓室内给药已经成为一种口服激素的替代方法,主要用于存在全身激素使用禁忌症及初始治疗失败后的补救办法。

2.1.1 经鼓膜给药

1996 年Silverstein 第一次报道经鼓膜穿刺注射类固醇激素可以治疗SHL[7],国内外学者纷纷开始临床实验和研究。Kakehata 等人[8]对SHL 患者进行鼓室内注射地塞米松治疗,并认为其可作为全身类固醇治疗替代方法的选择。糖尿病被认为是SHL的危险因素和不良预后因素之一。一项基于日本3419 例患者的流行病学调查显示,SHL 患者中有17% 患者患有糖尿病,并且这些患者的听力损失更为严重,而口服激素治疗可能会使血糖失去控制[9]。Han 等人[10]将合并糖尿病的SHL 患者分为口服,静脉和鼓膜注射三组,三者疗效没有显著差异。但在全身激素治疗的患者中出现了无法控制的高血糖,而鼓室给药组患者的血糖都在控制范围内。他们认为局部鼓膜穿刺给药在合并糖尿病的SHL 患者中更为合理。但也有报道指出若圆窗被假膜、脂肪覆盖,可能会减少药物的吸收。此外药物还可能从咽鼓管丢失,影响临床对药物剂量的把控。因此治疗时可能需要反复注射,让药物在中耳作用更长的时间。其它还可能伴有的并发症有感染、鼓膜穿孔、耳鸣加重,舌头麻木[3]及短暂的头晕等。

至今,对此方法治疗结果报道并不一致,造成的局部不良反应也较多。因此不少研究者用新技术弥补鼓膜穿刺法的不足,如鼓膜开窗或置管技术等。在持续灌注的基础上还能控制给药的剂量,此外还避免了反复的穿刺。但微导管技术需在全麻下将导管精确定位,对临床操作技术要求高。导管长期存在还会增加感染和慢性穿孔的风险。

2.1.2 经咽鼓管给药

咽鼓管是连接中耳腔与鼻咽部的唯一自然解剖通道,也是维持中耳正常功能的重要结构。通过自然腔给药,造成的创伤小,安全性也更高。Zhang等人[11]证明了其作为初始治疗和口服激素治疗失败后的补救治疗有效率均高于鼓膜穿刺给药,同时患者咽鼓管均未受到治疗的影响。2018 年我们研究团队对50 例咽鼓管功能障碍的患者给予鼻内镜下咽鼓管吹张地塞米松治疗,发现其可以有效的改善患者的咽鼓管功能,提高听力[12]。近年来,我们团队也将鼻内镜下咽鼓管给予中效糖皮质激素甲泼尼龙运用于SHL 的治疗,均取得不错的疗效。但咽鼓管给药也存在一定的局限性,例如上呼吸道感染和鼻窦炎患者容易出现逆行性感染;伴眩晕的SHL 患者更容易诱发眩晕;同时鼻中隔偏曲的患者也会增加操作难度。因此需要对患者情况进行评估后再谨慎选择治疗方案。

2.1.3 圆窗龛给药

药物应用于中耳腔时通过多种机制丢失,导致进入内耳的有效浓度随时间增加而下降。近年来为了增加给药效率或达到持续给药的效果,有研究证明可通过微波或微载体,如水凝胶、纳米粒子等材料或工具将药物直接传递至圆窗[1]。

水凝胶是一种以水为分散介质的凝胶,它可以作为药物的载体将药物传递至内耳。水凝胶的粘度增加了药物的作用时间,并使得药物达到相对均匀分布。Lee[13]证明了水凝胶可以传递胰岛素样生长因子-1 和地塞米松等化合物。此后,Engleder 等人[14]也测试了负载曲安奈德的POX407 水凝胶的药代动力学性质以及耐受性,认为它是一种向内耳持续并高剂量递送糖皮质激素的载体,适用于各种原因引发的听力下降。

纳米粒子在20 世纪50 年代才被开发出来,近20年才逐渐被用于药物的递送[1]。纳米粒子是指直径<1000nm的粒子,用于向内耳递送药物时通常在200nm 或以下的范围。纳米粒子分子小,可以接受不同化学修饰,有着很强的负载能力,还起到稳定药物和延长药物半衰期的作用,是近些年研究的热点。聚乳酸钠米颗粒(PLGA)是研究最深入的纳米颗粒之一。2010 年Horie 等人[15]证明聚乙二醇包覆PLGA可持续将倍他米松输送至耳蜗,显著减轻了耳蜗的损伤,对急性感音神经性耳聋有潜在的治疗作用。

水凝胶可延长药物停留的时间;而纳米颗粒可以减少药物降解,将药物针对细胞的特异性传递至内耳。有报道认为两种材料的结合发挥各自的优势,形成复合缓释系统,显著提高药物递送效率。最近,Dormer 等人[16]将一种成膜剂(FFA)和PLGA微球组合,发现它作为一种向内耳传递药物的缓释系统可延长小鼠内耳类固醇激素的传递。并测试了其溶解动力学特点以及在体内可以定位到RWM的能力,证明了其定位和释放可能超过一个月。还有些技术如超声引导辅助微泡,通过震荡、空化或声呐介导RWM 周围细胞通透性发生变化;此外物理方法微针也旨在通过微尺度针头打破膜屏障,提高生物膜通透性,提高内耳给药效率。

然而,靶向递送药物的材料以及纳米粒子递送药物的发展还处于早期阶段。耳蜗毛细胞非常脆弱,对局部环境变化很敏感,要达到精准靶向给药的基础上又不伤害残余听力存在一定风险。配体介导的纳米粒子可以将药物送至特定细胞类型,进行靶向性治疗。因此,找到合适的载体、配体和药物最佳结合的材料仍然是当前最艰巨的任务。

2.2 耳后注射给药

耳后注射作为一种新型给药方式近些年越来越得到临床的验证及重视。我国突聋指南已将耳后注射作为SHL 局部治疗方法之一[2]。但耳后注射药物作用的机制尚不明确,推测药物可能主要通过循环和渗透途径进入内耳发挥作用。药物经耳后静脉及乳头导静脉到达乙状窦,再扩散至内淋巴囊,通过淋巴囊周围微静脉进入内耳;此外,药物还可能通过组织间隙及听泡骨缝等结构渗透至内耳;药物进入外淋巴液,形成内外淋巴液的渗透梯度还可能使内淋巴脱水,减轻迷路水肿,减轻免疫反应,最终改善内耳微循环和毛细胞状态[17]。李晶兢等人[17]采用7.0Testla磁共振成像系统对豚鼠耳蜗增强信号强度进行了评估,耳后注射组的信号-时间曲线表现出更长的峰值,曲线下面积也更大,这说明耳后注射可能一定程度上增加药物的生物利用度,达到更好的疗效。2018 年王海茹等人[18]对耳后激素注射治疗SHL 疗效进行meta 分析,同样显示耳后激素注射组有效率高于全身应用激素者,并且不良反应发生率也较低。我们耳科团队长期致力于耳后皮下注射糖皮质激素的相关研究,主要选用甲泼尼龙注射液,治疗SHL 及感音神经性耳聋和耳鸣,尤其是口服激素不能耐受和SHL 再治疗者。我们的实验结果也表明耳后激素注射疗效确切,并且在有全身激素使用禁忌的2 型糖尿病患者中,其安全性也得到了证明[19]。

总之,耳后注射可能是一个很有前景的治疗方法。大量临床试验证明了其疗效的确切性,同时它操作简便,既避免了全身激素治疗造成的副作用,也减小了操作对中耳结构的损害,普遍更被患者所接受。但目前耳后激素注射仍存在很多未知,激素的选择、使用剂量、间隔时间、疗程及注射部位等均无统一标准,药物进入内耳的代谢途径及作用机制尚不明确。此外,目前已有相关研究将纳米微针系统与胰岛素、激素相结合用以糖尿病、自身免疫病等慢性病治疗中。而在SHL 治疗中,联合纳米微针和耳后注射或许是一种研究方向,它既可对内耳循环及耳后给药作用机制做进一步阐明,更能在治疗中做到个性化与精准化,使患者获益。

2.3 耳蜗直接给药

人工耳蜗植入术的推广促进了耳蜗给药技术的发展,包括耳蜗内注射和耳蜗内植入,如人工耳蜗电极载药、微流体注射给药及内耳开窗给药等。Krenzlin 等人也通过计算机模拟证实了包埋有地塞米松的有机硅的药代动力学结果。蜗内给药可以获得更大的药物生物利用度,还能克服通过RWM给药时蜗内分布不均的缺点,精确控制给药剂量[20]。但这种方法通常需要损伤内耳结构的侵入性手术,操作风险大,术后还可能出现顽固性外淋巴瘘。近些年耳蜗直接给药多用于人工耳蜗植入术中作为辅助治疗,大多仅在实行人工耳蜗植入术时尝试。

3 联合途径给药

联合途径给药是通过全身和鼓室内途径更大程度的将药物传递至内耳,达到更高的药物活性和更长的内耳作用持续时间。这种联合治疗可调节离子稳态,抗氧化和下调局部炎性因子发挥局部效应的基础上还能抑制炎性介质,发挥全身效应[21]。Li 等人[22]使用了一种体能成像系统(IVIS)测量药物在经鼓膜或腹腔注射后的小鼠耳蜗螺旋神经节细胞中的传递与分布状况,证明联合治疗比单纯静脉注射或鼓室内注射更有效,对系统副作用也没有放大效应。但也有学者持不同观点,2018 年Michael等人[23]在一项前瞻性、随机,多中心临床实验中得出结论,认为单纯全身、鼓室内注射与联合治疗疗效相比,患者听力结果无明显差异,其中年轻患者可能预后更好。Bae 等人[24]也认为全身、鼓室内注射和联合治疗三者的疗效相当,但顾及全身治疗带来的副作用,更推荐患者单纯鼓室内注射治疗。笔者认为,联合治疗可能还需大样本数据的临床试验论证其疗效及安全性。

综上所述,目前对激素治疗途径的探索都是为了克服给药传递障碍,在提高药物在内耳作用持续的时间与靶向性的基础上减少治疗带来的副反应。笔者认为,突聋初始治疗推荐全身激素给药,对于激素不耐受者或者拒绝全身使用激素者,耳后、咽鼓管、鼓室注射等给药方式均为可采取的治疗手段;局部给药方法多,但不同研究团队的使用疗效差异较大,考虑与选用的激素种类、药物剂量、注射部位、医生操作等均有关,应进一步开展多中心大样本研究,建立相关治疗标准;此外,现阶段,激素用药途径多为临床范畴的研究,相关病理生理基础,不同给药途径药物代谢方式及内耳循环状态研究较少,应进一步开展相关基础研究,为临床个体化及精准化给药提供理论依据;局部给药是当前研究的热点也是重点,现已经有研究将微针、水凝胶和纳米技术相结合的报道,这可能也是未来研究的一个方向。同时,开发新的生物材料及工具,联合多种局部用药技术,取长补短,或许更有利于提高SHL 的治疗效果。

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